研究顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格魯肽后出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)的概率高達(dá)84.1%。
除了已被證實(shí)的胃腸道副反應(yīng)、肌肉流失等影響，讓司美格魯肽陷入爭(zhēng)議的還有一系列尚未完全證實(shí)的潛在影響，包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌等。
研究顯示，使用GLP-1藥物患者，同時(shí)存在積極和消極的精神反饋——有人失眠焦慮，有人抑郁減輕。
“我們真的不明白為什么(司美格魯肽)對(duì)部分人群不起作用，沒有一個(gè)經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的規(guī)律可以用來預(yù)測(cè)你的減重幅度。”
南方周末記者丨黃思琪
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南方周末實(shí)習(xí)生 | 譚梓莜
責(zé)任編輯 | 曹海東
刷到“網(wǎng)紅減肥藥”司美格魯肽短視頻的剎那，體重200斤的馮臻心動(dòng)了。按照視頻推薦方法，馮臻從0.25mg開始注射，饑餓感增加時(shí)就加大劑量，最高時(shí)一次注射1.25mg。體重下降20斤的代價(jià)是，“看什么食物都惡心，飯后不停打嗝反胃，多吃一點(diǎn)就可能吐得直不起腰”。
司美格魯肽是一款以減重功效聞名全球的控糖藥物，核心成分是GLP-1類似物。事實(shí)上，惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降、消化不良等胃腸道副反應(yīng)是寫入GLP-1藥物說明書的最常見不良反應(yīng)，不少患者將這種不適類比為“早孕反應(yīng)”。
目前，諾和諾德的司美格魯肽注射液Ozempic(諾和泰)在國(guó)內(nèi)僅獲批控糖和心血管“雙適應(yīng)癥”，對(duì)象是成人2型糖尿病患者。這也意味著，國(guó)內(nèi)所有使用司美格魯肽的非2型糖尿病患者都是超適應(yīng)癥用藥。
司美格魯肽走紅亦帶來大量未經(jīng)醫(yī)囑用藥亂象，患者評(píng)價(jià)褒貶不一。南方周末記者隨機(jī)采訪的8位超適應(yīng)癥用藥患者中，有人將其奉為6個(gè)月減重30斤的“神藥”，也有人注射后完全不起作用;有人因?yàn)閯×业膼盒?、嘔吐等不良反應(yīng)不得不暫停使用，還有人停藥后體重迅速反彈。
北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)主導(dǎo)了司美格魯肽治療2型糖尿病的中國(guó)臨床3期研究，他向南方周末記者表示，相比以往需每日注射的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，司美格魯肽作用時(shí)間更長(zhǎng)，只需每周注射一次，隨著劑量提高，減重效果也更明顯。
“臨床上一般根據(jù)適應(yīng)癥使用，但如果患者BMI(身體質(zhì)量指數(shù))達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，且伴隨代謝異常、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、骨關(guān)節(jié)炎等肥胖并發(fā)癥，經(jīng)醫(yī)生判斷、得到醫(yī)療管理機(jī)構(gòu)同意后也可以超說明書用藥。但不建議BMI處于正常范圍內(nèi)，或是單純肥胖、無伴隨疾病的人，出于美觀而非健康需求用藥。”紀(jì)立農(nóng)說。
01
超八成患者出現(xiàn)胃腸道不適
司美格魯肽造成胃腸道不適，和它讓人“吃得少、消化慢”的減重原理有關(guān)。
“GLP-1最初只被認(rèn)為能刺激胰島素分泌，從而用于降糖。直到2010年GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽上市后，人們才知道它可以通過抑制大腦內(nèi)的攝食神經(jīng)、延緩胃部排空速度，從而減輕體重。”德國(guó)糖尿病研究中心發(fā)言人、慕尼黑亥姆霍茲糖尿病研究和代謝疾病研究所(IDM)所長(zhǎng)安德里亞斯·比肯費(fèi)爾德(Andreas Birkenfeld)告訴南方周末記者。
美國(guó)UAB(阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校)糖尿病研究中心主任蒂莫西·加維(Timothy Garvey)參與的諾和諾德司美格魯肽STEP 8試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格魯肽后出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)的概率高達(dá)84.1%。
蒂莫西·加維向南方周末記者表示，司美格魯肽在治療初期引發(fā)的胃腸道反應(yīng)多為輕至中度，通常會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)并消退。“惡心、嘔吐、便秘、腹瀉，這些癥狀都很常見，多數(shù)人可以忍受。”
不過，安德里亞斯·比肯費(fèi)爾德主要參與的一項(xiàng)研究顯示，約5%的個(gè)體無法耐受，會(huì)因持續(xù)的胃腸道問題而停藥。這項(xiàng)對(duì)比司美格魯肽和利拉魯肽減重療效和安全性的研究結(jié)果于2018年發(fā)表在《柳葉刀》雜志。
更嚴(yán)重的是，由于食物在胃部的停留時(shí)間變長(zhǎng)，部分停藥患者確診了胃癱、腸癱、腸梗阻等胃腸道疾病。正常人胃排空率2小時(shí)約為40%，4小時(shí)約為90%，若進(jìn)食4小時(shí)后，胃中仍有超過10%的食物殘留，可能在臨床上確診為胃癱。
2023年，《糖尿病、肥胖與代謝(Diabetes, Obesity and Metabolism)》雜志發(fā)表的研究顯示，進(jìn)食4小時(shí)后，注射司美格魯肽的受試者(患有多囊卵巢綜合征的肥胖女性)胃中仍滯留了37%的固態(tài)食物，安慰劑組則不存在滯留。
基于同樣的原理，患者使用司美格魯肽注射液后進(jìn)行麻醉手術(shù)，即便術(shù)前遵醫(yī)囑禁食，仍有可能出現(xiàn)麻醉期間停留在胃中尚未排出的食物殘?jiān)戳髡`吸的危險(xiǎn)現(xiàn)象。對(duì)此，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)建議患者在麻醉手術(shù)前停止或推遲GLP-1藥物的注射，并與醫(yī)生充分溝通可能的風(fēng)險(xiǎn)。
美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)曾在2023年更新了司美格魯肽的安全標(biāo)簽，警示使用該藥物可能會(huì)帶來腸道梗阻風(fēng)險(xiǎn)。但FDA同樣提示，目前仍無法確定腸梗阻、胃癱等疾病是否由藥物本身引起，糖尿病也是引起胃癱的常見原因。
針對(duì)中國(guó)人群使用司美格魯肽后是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，國(guó)家藥監(jiān)局回復(fù)南方周末記者稱，目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收到的司美格魯肽產(chǎn)品疑似不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐等說明書已載明的不良反應(yīng)。
“胃腸道副反應(yīng)的嚴(yán)重程度因人而異，也和劑量相關(guān)。但大多數(shù)接受GLP-1藥物治療者只要長(zhǎng)期用藥，食欲下降、胃腸不適的問題就會(huì)一直存在，這也是為什么它能起到減肥的效果。”紀(jì)立農(nóng)補(bǔ)充。
02
“垮掉”的面容與疲勞綜合征
和體重下降同時(shí)出現(xiàn)的，還有松弛的皮膚，這條“減肥鐵律”在司美格魯肽身上同樣奏效。人們用“ozempic face”來形容好萊塢明星使用這款減肥藥后“垮掉”的面容，甚至有人尋找美容醫(yī)生試圖恢復(fù)面頰的皮下脂肪。
司美格魯肽臨床試驗(yàn)STEP 1和SUSTAIN 8發(fā)現(xiàn)，服用GLP-1藥物后減掉的體重中有約40%是去脂體重，即除去脂肪以外，以肌肉為主的身體其他成分的重量。
紀(jì)立農(nóng)強(qiáng)調(diào)，減去內(nèi)臟脂肪的同時(shí)，也會(huì)流失肌肉和皮下脂肪。這和短時(shí)間內(nèi)的減重幅度有關(guān)，原本體型偏瘦的人更可能出現(xiàn)面部松弛下垂等情況，但對(duì)于真正處于超重或肥胖區(qū)間的患者來說，肌肉流失的影響并不顯著，“可以配合運(yùn)動(dòng)和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，增加肌肉量和肌肉強(qiáng)度”。
蒂莫西·加維觀察到，有些體重急劇下降的患者還會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良或疲勞綜合征，變得思維遲鈍、無精打采。在司美格魯肽的一系列臨床試驗(yàn)中，有5%-11%的患者報(bào)告了“疲勞”這項(xiàng)不良反應(yīng)。“越是吃得少，越要關(guān)注飲食質(zhì)量，確保獲得足夠的蛋白質(zhì)、鈣、鐵等營(yíng)養(yǎng)元素。如果已經(jīng)出現(xiàn)疲勞癥狀，可以降低劑量，控制體重下降的速度。”
從小劑量開始注射、及時(shí)調(diào)整劑量，是多位內(nèi)分泌科醫(yī)生向南方周末記者提供的減輕不良反應(yīng)建議。
目前，國(guó)內(nèi)上市的司美格魯肽Ozempic分為0.5mg和1.0mg兩種劑型，國(guó)外獲批用于減重的司美格魯肽Wegovy為2.4mg劑型。
廣東省藥理學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)、廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院主任藥師陳吉生表示，司美格魯肽用于減重時(shí)，要從每周0.25mg開始逐步適應(yīng)，逐漸過渡到每周0.5mg、1.7mg和2.4mg，每個(gè)劑量至少注射四周，“每周0.25mg對(duì)多數(shù)人無法起到降糖、減重的效果，只是為了讓身體適應(yīng)藥物。隨著劑量增加，不良反應(yīng)發(fā)生率也會(huì)提高，更需要醫(yī)師評(píng)估和指導(dǎo)”。
中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌首席專家李光偉告訴南方周末記者，劑量合適與否的一個(gè)簡(jiǎn)單判斷標(biāo)準(zhǔn)是，“可以犯惡心，但是別吐。犯惡心能讓人減少進(jìn)食，多數(shù)人可以忍受，但嘔吐影響正常生活，就需要及時(shí)減量或停藥”。
03
部分影響未證實(shí)，基礎(chǔ)病患者謹(jǐn)慎用藥
除了已被證實(shí)的胃腸道副反應(yīng)、肌肉流失等影響，讓司美格魯肽陷入爭(zhēng)議的還有一系列尚未完全證實(shí)的潛在影響，包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌(MTC)等。
2023年10月，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志(JAMA)》發(fā)表的一項(xiàng)囊括五千余名非糖尿病患者的分析表明，與傳統(tǒng)減肥藥物安非他酮-納曲酮相比，使用GLP-1藥物后減肥者患胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加9.1倍。研究人員表示，這些不良事件雖然罕見，但鑒于藥物的廣泛使用，全球數(shù)十萬人可能面臨風(fēng)險(xiǎn)。
陳吉生參與起草的《胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP‐1RA)臨床應(yīng)用醫(yī)藥專家共識(shí)》顯示，在接受胰島素和司美格魯肽治療，并伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中，觀察到發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種病變的短暫加重可能與血糖控制有關(guān)，但仍不能排除其他作用機(jī)制。
“隨著藥物的使用規(guī)模擴(kuò)大，確實(shí)有病例出現(xiàn)急性胰腺炎、膽囊炎、急性腎損害等疾病，但這些疾病是否由長(zhǎng)期使用司美格魯肽直接造成尚未得到研究證實(shí)，臨床上建議有相關(guān)基礎(chǔ)病的患者主動(dòng)告知、謹(jǐn)慎用藥，用藥期間密切監(jiān)測(cè)。”陳吉生說。
自第一款GLP-1藥物艾塞那肽在2005年問世以來，大量臨床前研究結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可激活大鼠甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體，增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物甲狀腺髓樣癌(MTC)的風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，美國(guó)FDA禁止包含司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1藥物用于有MTC個(gè)人或家族病史的患者。
不過，GLP-1藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的研究數(shù)據(jù)是否適用于人體仍未明確。
2022年，《糖尿病護(hù)理(Diabetes Care)》期刊發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病患者使用GLP-1藥物可能增加甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。2023年，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)就此開展了安全性評(píng)估。
經(jīng)過審查現(xiàn)有研究中的證據(jù)以及藥品上市許可持有人提交的累積數(shù)據(jù)(包括非臨床、臨床和上市后數(shù)據(jù))，PRAC于2023年10月發(fā)布的評(píng)估結(jié)果顯示，不支持GLP-1藥物和甲狀腺癌之間存在因果關(guān)系，決定不更新產(chǎn)品信息。“出于謹(jǐn)慎，有腫瘤家族史或風(fēng)險(xiǎn)較高的人群不建議使用。”陳吉生強(qiáng)調(diào)。
04
更易抑郁還是減輕抑郁?
引起更大范圍討論的是司美格魯肽對(duì)精神健康的影響。
多位患者向南方周末記者反映用藥后情緒波動(dòng)。有患者將身心焦慮歸因?yàn)?ldquo;不吃東西肯定心情抑郁”，但也有八年抑郁癥病史的患者用藥后配合運(yùn)動(dòng)，感受到“精力變得更充沛有活力”。
2023年，英國(guó)赫特福德大學(xué)臨床藥理學(xué)教授法布里齊奧·希法諾(Fabrizio Schifano)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)評(píng)估了GLP-1藥物對(duì)心理健康的潛在影響。法布里齊奧·希法諾和論文共同作者大衛(wèi)·阿里洛塔 (Davide Arillotta)、朱塞佩·弗洛雷斯塔(Giuseppe Floresta)告訴南方周末記者，他們分析了Reddit、Youtube、TikTok等社交媒體上有關(guān)GLP-1藥物的討論，發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在積極和消極的精神反饋——有人失眠焦慮，有人抑郁減輕。
這種矛盾同樣出現(xiàn)在研究領(lǐng)域。2023年7月，歐洲藥品管理局(EMA)收到了約150份使用GLP-1藥物后產(chǎn)生自殺或自殘意圖的報(bào)告，其中3份公開報(bào)告來自冰島監(jiān)管部門，EMA由此決定發(fā)起藥物安全性審查。
與之相對(duì)的是，《自然·醫(yī)學(xué)》上發(fā)表一項(xiàng)研究顯示，使用GLP-1藥物可減輕抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。該研究覆蓋美國(guó)超過24萬名肥胖患者和超過150萬名2型糖尿病患者，考察用藥至少六個(gè)月后自殺意念的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用司美格魯肽減肥的患者在六個(gè)月后首次自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)降低了73%，復(fù)發(fā)自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)降低了56%。
為什么可能減輕抑郁?蒂莫西·加維表示，“肥胖也是抑郁的危險(xiǎn)因素之一，隨著體重減輕，人們的自我感覺變好、生活質(zhì)量提升，也有可能緩解焦慮抑郁情緒。但這并不意味著可以把GLP-1作為抗抑郁藥物來使用。”
“在代謝疾病、抑郁癥和GLP-1藥物之間建立明確的因果關(guān)系很困難，受到多重變量影響，包括患者此前的抑郁癥病史、近期突發(fā)的壓力事件、代謝性疾病與心理健康的相互作用以及藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。”前述論文作者之一的朱塞佩·弗洛雷斯塔向南方周末記者解釋。
2024年4月，PRAC公布調(diào)查結(jié)果：現(xiàn)有證據(jù)不足以證明GLP-1藥物與自殺及自殘意圖和行為存在因果關(guān)聯(lián)。諾和諾德中國(guó)向南方周末記者表示，經(jīng)過評(píng)估，諾和諾德認(rèn)為含有GLP-1受體激動(dòng)劑成分的產(chǎn)品說明書和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃無需調(diào)整。
陳吉生指出，GLP-1受體在大腦中廣泛分布，包含認(rèn)知功能、情緒調(diào)節(jié)的腦區(qū)，進(jìn)入腦部后是否會(huì)傳入這些區(qū)域，對(duì)認(rèn)知、心理等神經(jīng)功能產(chǎn)生何種影響還需要更多循證證據(jù)。
05
無效減重之謎
依靠GLP-1藥物減肥，就像近視戴眼鏡，摘下眼鏡的那一刻世界仍然模糊，也不是所有人都適用同一副鏡片：所謂的“神藥”也有失靈時(shí)刻。
失靈之一，是司美格魯肽并非對(duì)所有人起效。南方周末記者采訪的用藥患者中，有人出現(xiàn)副作用卻不見體重下降，有人就像沒有注射過一樣，既沒有胃腸不適，也沒有減重效果。
司美格魯肽中國(guó)臨床3期研究顯示，用于治療2型糖尿病的劑型注射30周后，0.5mg組和1.0mg組分別有35%和55%的受試者實(shí)現(xiàn)了5%及以上的減重幅度。這也意味著，仍有較大比例患者難以通過市面上的司美格魯肽完成理想的減肥目標(biāo)。
“我們真的不明白為什么(司美格魯肽)對(duì)部分人群不起作用，沒有一個(gè)經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證的規(guī)律可以用來預(yù)測(cè)你的減重幅度。”蒂莫西·加維無奈地說，“目前只知道使用藥物后，比起男性和同時(shí)患有肥胖和糖尿病的患者，女性和只患肥胖癥的患者更容易減重。”
如何避免無效用藥?蒂莫西·加維的判斷是，“早期反應(yīng)很重要。如果在治療的前三個(gè)月沒有減輕5%的體重，長(zhǎng)期用藥的減重療效很可能達(dá)不到你想要的結(jié)果”。
失靈之二，是停藥后體重反彈，幾乎所有受訪患者都承認(rèn)了這一點(diǎn)。
陳吉生介紹，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者使用20周2.4mg司美格魯肽，停用后會(huì)出現(xiàn)體重反彈，使用68周后會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期，療效從體重減輕轉(zhuǎn)變?yōu)榫S持體重。
“這就像吃降壓藥一樣，停藥后血壓不會(huì)維持在低水平，你仍然是一個(gè)高血壓患者。如果你只依靠藥物減肥，當(dāng)你停止注射司美格魯肽，食欲恢復(fù)如初，體重就會(huì)反彈。”密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、密歇根營(yíng)養(yǎng)肥胖研究中心(MNORC)主任蘭迪·西利(Randy Seeley)告訴南方周末記者。
劉瑩是為數(shù)不多停藥后沒有反彈的患者。在司美格魯肽輔助下減重30斤后，她維持了用藥期間的生活習(xí)慣——每天有氧運(yùn)動(dòng)半小時(shí)、每周爬兩次山，堅(jiān)持清淡飲食，“運(yùn)動(dòng)分泌的多巴胺也能抵抗工作帶來的焦慮感”。
李光偉提示，司美格魯肽帶來了一場(chǎng)減肥革命，但運(yùn)動(dòng)減肥的時(shí)代并沒有過去，“藥物的作用是幫助人們建立健康的生活方式，不鼓勵(lì)單純依賴藥物減肥”。
“司美格魯肽身上還有太多疑團(tuán)等待解答。”蘭迪·西利表示，“我認(rèn)為還需要更多全球范圍內(nèi)的安全性數(shù)據(jù)，某些情況下，不同群體的個(gè)體反應(yīng)差異很大，需要投入更多時(shí)間研究。”
(文中馮臻、劉瑩為化名)
